多巴胺神經元與內源性大麻素

2021-11-05 04:29:35

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內源性大麻素系統包括內源性大麻素、大麻素受體以及合成和降解內源性大麻素的相關酶，它在生物體內分布廣泛，對神經系統功能存在諸多影響。

研究最廣泛的內源性大麻素為Ｎ花生四烯酸乙醇胺和２花生四烯酸甘油。ＡＥＡ大部分源自Ｎ花生四烯醇磷脂酰乙醇（ＮＡＰＥ），通過花生四烯酸磷脂酰乙醇胺特異性磷脂酶Ｄ（ＮＡＰＥＰＬＤ）水解或ＮＡＰＥ選擇性磷脂酶；ＡＧ主要由二酰甘油脂肪酶合成，此合成酶由DAGL基因編碼。大麻素受體主要有大麻素CB1受體和大麻素CB2受體。

CBD1和CBD2廣泛分布于中樞神經系統和周圍神經系統，大部分位于軸突末端和末端前軸突節段，在突觸結構中位于突觸前膜；CB1和CB2主要分布于免疫系統和小膠質細胞中。當接收到神經沖動信號后，內源性大麻素ＡＥＡ和２ＡＧ在突觸后神經元內合成并釋放，作為配體與突觸前的大麻素受體結合，逆行傳遞神經信號，隨后分別被脂肪酸酰胺水解酶和單酰甘油脂肪酶水解為花生四烯酸.

內源性大麻素系統作為基底神經節中多巴胺能活性的調節劑的作用，基底神經節是一種整合皮質信息以協調運動活動調節信號的前腦系統。植物來源、合成或內源性大麻素的使用會對運動功能產生多種影響。這些作用主要通過密集位于富含多巴胺的基底神經節網絡中的 CB1受體介導，通過運動激發內源性大麻素增加多巴胺的分泌和調節的作用。另一方面CB1和大麻素受體結合在多巴胺耗竭后基底節電路信令和大號-DOPA替代治療。引起科學家們對內源性大麻素系統調節構成治療運動障礙的新治療方法的研究。

內源性大麻素參與各種各樣的生理過程，例如傷害性疼痛的感知，食欲、脂質代謝、胃腸蠕動、心血管調控、運動活動、情感和記憶等。

內源性大麻素主要是脂質的，其中AEA和2-AC研究的最廣泛.內源性大麻素系統是由大麻素受體CB1、大麻素受體CB2和這些受體的內源性配體及生物合成、轉運和降解蛋白參與構成的。內源性大麻素系統也是基底神經節回路功能的調節劑，內源性大麻素認為是治療運動障礙的潛在藥理學靶點。

多巴胺神經系統在中腦精確定位多巴胺神經元及其神經纖維投射的腦區，稱為多巴胺能神經系統，大腦功能越發達所含多巴胺神經元就會越多，以適應人的運動調控和精神活動的需要。例如學習，記憶，認知等功能。

多巴胺-內源性大麻素相互作用

多巴胺(dopamine, DA)是神經系統中的一種神經遞質，屬兒茶酚胺類。多巴胺能神經元是以多巴胺為神經遞質的神經元，其細胞數量占腦內神經元總數較低，約為40萬個。盡管多巴胺能神經元廣泛存在于中樞神經系統，但主要分布于中腦黑質、腹側被蓋區，以及下丘腦和網狀結構。

多巴胺能神經元的突起廣泛投射到各個腦區，黑質多巴胺能神元發出的突起主要投射至基底神經節的紋狀體、蒼白球和丘腦底核，參與隨意運動發起的調控，中腦黑質多巴胺能神經元的喪失會引起帕金森病的發生.

腹側被蓋區的多巴胺能神經元主要投射至伏隔核和前額葉皮層，與情緒、認知、獎賞和成癮有關，其功能亢進與精神分裂癥密切相關；下丘腦多巴胺能神經元主要投射至腦垂體等部位，調控催乳素的釋放。多巴胺能神經元的功能活動與多種生理功能的執行有關，神經元功能或數量上的改變，以及多巴胺遞質釋放的變化，與神經疾病的發生密切相關。

大麻素受體與內源性大麻素中的生物合成和降解的蛋白質構成內源性大麻素系統的關鍵組成部分。CB1受體和內源性大麻素在基底神經節中高度顯示，與多巴胺能系統有密切聯系，參與運動功能的中樞調節。

目前發現兩種大麻素受體亞型，大麻素受體 (CB1)和大麻素受體（CB2）。絕大多數 CB1受體位于中樞神經系統，CB2受體主要在免疫系統細胞小膠質細胞、血管和一些神經元中存在。CB1和CB2都是跨膜 Gi/o偶聯受體，激活類似的細胞內信號通路。大麻素受體的發現導致了大麻素受體的所謂天然配體，N-花生四烯酸氨基乙醇和2-花生四烯酸甘油（2-AG），它們是根據細胞內鈣的升高合成的，CB1受體是神經元上的內源性受體。

CB1受體在基底神經節內高水平，在紋狀體 GABA 能介質多刺神經元和丘腦底核（STN），受體蛋白的表達主要位于末端水平。丘腦黑素和丘腦下丘腦末端觀察到CB1受體（谷氨酸能皮質紋狀體干擾和投射在蒼白球（GPI和GPE）和黑質中D1受體的神經元形成直接通路，投射到 GPi 和 SNpr，而表達 D2受體的神經元構成間接通路。在G蛋白腺苷酸環化酶信號轉導機制的水平上，D1，D2和CB1受體之間存在潛在的相互作用。

CB1和D1受體的聯合激活導致腺苷酸環化酶的凈減少，直接紋狀體投射神經元的抑制活性降低，黑質神經元激活增強導致運動反應降低。CB1和 D2受體一起激活會刺激腺苷酸環化酶，增強間接紋狀體通路神經元，進而激活 STN 的神經元，也導致運動抑制。這些數據表明內源性大麻素系統作用于紋狀體 CB1受體在基底神經節運動回路的調節中起重要作用。 CB1和D2受體異二聚化通過免疫共沉淀和福斯特共振能量轉移技術在轉染細胞中得到證實，異聚體在紋狀體谷氨酸能中的功能最近的研究提供了方向。

隨著內源性大麻素的發現其對瞬態受體電位香草素1型 (TRPV1) 結合大麻素的能力而受到關注。TRPV1通道的神經元受體存在于基底神經節中。TRPV1位于黑質紋狀體末端和黑質致密部(SNpc)中的酪氨酸羥化酶陽性細胞上，這使其成為直接調節多巴胺能神經傳遞的良好候選者。另一方面 G 蛋白偶聯受體 55 (GPR55) 大麻素受體與經典的 CB1和 CB2 相比，它與 Gq偶聯、Gα12和 Gα13蛋白。GPR55在紋狀體中的藥理學發現將 GPR55 視為一種新型大麻素受體。未來的研究 TRPV1和 GPR55 在調節基底神經節回路的方向。

神經解剖學分布，功能和行為研究發現，內源性大麻素系統作為基底神經節中多巴胺能神經傳遞的間接調節劑。大麻素對運動活動的幾種影響取決于大麻素對多巴胺能系統的影響。合成的和內源性大麻素（WIN55,212-2，CP55,940，或花生四烯酸乙醇胺）特征誘導嚙齒類動物的運動行為和強直性昏厥抑制。anandamide 轉運抑制劑 AM404 或 anandamide 水解抑制劑會使運動機能減退運動減退效應選擇性。

大麻素介導的運動行為抑制與多巴胺能回路活動的減少有關，使用大麻素化合物到基底神經節的小白鼠的輪換實驗中多巴胺-大麻素相互作用不是直接機制。例如當局部施用到直接或間接途徑時，大麻素會增加或減少運動行為。神經解剖學研究發現CB1受體不存在于多巴胺能神經元或末端，CB1介導的黑質紋狀體多巴胺能回路的修飾是通過調節對中腦多巴胺神經元的抑制性或興奮性輸入間接發揮的。大麻素會抑制基底神經節中谷氨酸和 GABA 的傳遞

大麻素受體定位在基底神經節中，人們普遍認為內源性大麻素系統會影響生理運動功能。這些事實預測源性大麻素系統的該藥理調制也可能是關于降低多巴胺信號或與慢性治療病理條件下有益的大號-DOPA多巴。

大麻素系統與多巴大號-DOPA

內源性大麻素系統的新出現的角色作為神經傳遞的調節劑在基底節識別為潛在的藥理學靶標用于治療患有與慢性治療衍生的運動并發癥大號-DOPA。大號-DOPA誘發性運動障礙（LID）構成對長期治療衍生最致殘的并發癥之一大號治療5年的（后-DOPA最多影響PD患者的40％）。大麻素激動劑可以通過調節紋狀體中的谷氨酸能釋放和/或通過重新建立受多巴胺能去神經支配的內源性大麻素介導的突觸可塑性來發揮抗運動障礙作用。從這個意義上說，具有抗運動障礙特性的藥劑，例如 5-羥色胺能 5-HT1B激動劑，能夠通過抑制谷氨酸能皮質紋狀體傳遞來改善運動并發癥。

大麻素作為治療 LID 的有前途的工具，大麻素激動劑在實驗對小鼠接受長期施用大號-DOPA治療CB1衰減LID1-相關機制和CB1的基因缺失阻止了小鼠嚴重運動障礙的發展。研究報告發現L-DOPA 有效的改善運動的表現，實驗數據對大麻素激動劑的抗運動障礙作用它們的一般運動抑制劑， CB1受體激活改善LID，其他針對患者的研究發現 CB1受體與運動障礙嚴重程度之間存在重要的相關性，大麻素對LID的產生積極的影響。