創傷愈合(wound healing)是指機體遭受外力作用，皮膚等組織出現離斷或缺損后的愈復過程，包括各種組織的再生和肉芽組織增生、瘢痕形成等復雜過程，表現出各種過程的協同作用。存在于皮膚的大麻素受體(cannabinoidreceptor，CBR)參與創傷愈合過程中的生長、增殖、分化以及凋亡，調控炎癥和纖維化過程。通過CBR在創傷愈合過程中的作用為科學研究提供方向。

大麻素系統

皮膚的創傷愈合分為3個階段: 炎癥期、增生期、成熟期。

內源性大麻素系統(ECS)包括內源性大麻素(endogenous cannabinoid，ECB)、ECB合成降解的酶、激動劑、抑制劑以及大麻素受體。

在內源性大麻素系統中內源性大麻素受體和內源性大麻素以及一系列參與內源性大麻素系統生物合成和代謝的酶類以及膜轉運受體。在角質形成細胞、皮膚成纖維細胞、皮脂腺細胞等多種皮膚細胞中發現了具有生物學效應的內源性大麻素系統。越來越多的研究發現，內源性大麻素系統參與正常皮膚生理生化活動和炎癥反應，在多種炎癥性皮膚病中起作用。內源性大麻素系統的臨床應用尚不成熟，內源性大麻素系統的研究為臨床炎癥性皮膚病的治療提供了新視角和新策略。

內源性大麻素系統（ECS）作用在神經系統及免疫系統中研究的較為豐富，在皮膚角質形成細胞、黑素細胞、成纖維細胞、皮脂腺細胞中均發現了具有生物學效應的ECS，ECS參與皮膚免疫防御、炎癥反應以及屏障修復等過程。

CBR包括CB1和CB2。CB1主要存在于中樞和周圍神經系統，在大腦皮層和小腦的分布較為豐富，主要分布于蒼白球、紋狀體、黑質、海馬、基底節等; 也存在于肺、肝、腎、胰腺、小腸、甲狀腺、垂體、腎上腺等 器官; 脂肪細胞、肌細胞和內皮細胞都有發現。CB2與免疫系統和造血系統有關，主要存在于造血細胞、脾臟邊緣區、扁桃體、胸腺及免疫細胞(B細胞、自然殺傷細胞、多形核白細胞和T細胞)。

皮膚在生理和病理條件下均有(CBR)，免疫組織化學染色顯示CB1位于表皮的棘層和顆粒層，CB2則出現在基底層。研究顯示，CB1和CB2在小鼠正常皮膚的毛囊、皮脂腺均有發現; CB2還存在于皮肌層、血管平滑肌、神經纖維外膜及神經纖維束束膜。在CB1和CB2缺乏的接觸過敏模型小鼠中實驗中發現，CB2在小鼠體內拮抗劑使用在SR144528，發現加重過敏性炎癥反應，在局部使用CB2拮抗劑SR144528，減弱皮膚的炎癥反應。

越來越多的研究發現，存在于皮膚的CBR在生理和創傷愈合過程中起著重要作用，參與皮膚及其附屬器(皮脂腺、毛囊等)的生長、增殖、分化和凋亡，調控多種細胞類型產物(細胞因子、介質、激素等)，參與炎癥過程，具有免疫抑制作用。CBR通過抑制增生、減少細胞因子和趨化因子生成、誘導輔助型T細胞(Th細胞)以及促凋亡等4種路徑介導免疫抑制作用。

大麻素受體的增生抑制作用

研究顯示，CB1活化有抑制人毛發生長、減緩表皮角質層細胞增生的作用。研究發現，激動CB2來活化新生神經酰胺產物、誘導環加氧酶-2(COX-2)，CB2依賴的生長抑制是由COX-2通路介導的，THC增加COX-2蛋白活性和活化，選擇性COX-2拮抗劑可以減弱THC的抑制生長作用。研究發現，大麻素通過CBＲ依賴或者不依賴途徑起到對抗腫瘤的治療作用。

大麻素受體調節細胞因子作用

四氫大麻酚(tetrahydrocannabinol，THC)和大麻二酚(cannabidiol)修復細胞因子誘導的細胞通透性增AEA(Anandamide)和2-AG增加細胞因子的滲透能力，這些作用對選擇性CB1拮抗劑敏感，CB2對此沒有影響。THC降低脂多糖(LPS)研究中發現小鼠細胞I型干擾素( IFN-α，IFN-β)水平; 感染短小棒狀桿菌的小鼠，使用THC衍生物HU-210和WIN55，212-2后，血漿腫瘤壞死因子(TNF)和白細胞介素(IL-12)水平降低。內源性大麻素配體通過減弱炎性信號同時誘導生長因子、增強胞外調節信號-促分裂原活化蛋白激酶( mitogen-activated protein kinase，MAPK)和磷酸酰肌醇-3-激酶(PI3K)的活性發揮保護作用。

大麻素受體誘導Th細胞

THC抑制IL-γ生成、T細胞增殖并調節Th1，Th2分泌細胞因子。胞內細胞因子染色顯示，THC減少活化的T細胞數量和平均熒光密度，減少Th1mＲNA水平同時增加Th2mＲNA含量，CB2拮抗劑SR144528阻斷這一現象。在對患有瘤的小鼠實驗中接受THC的使用后，腫瘤的生長速度加快，細胞免疫被抑制，脾細胞產生IFN-γ量減少，Th2活化量、IL-10和TGF-β產量增加，這些作用于CB2拮抗劑SR144528抑制，CB1拮抗劑AM251對此無效。大麻素通過CB2依賴的通路，起到調節Th1和Th2細胞活化、抑制免疫的作用。

大麻素受體的促凋亡作用

大麻素介導凋亡的機制，目前還沒有一個完整的實驗結論，涉及多種類型的細胞、通過不同的信號轉導途徑。CBR激動劑 WIN55能夠激活JNK、p38、MAPK的途徑，上調促凋亡因子bax、和bcl-xs等，同時下調抑制凋亡因子bcl-2，起到促凋亡的作用。THC和JWH-133抑制ErbB2陽性乳腺癌細胞生長并誘導其凋亡，在這些腫瘤細胞中能檢測到CB2，通過抑制絲氨酸和蘇氨酸激酶(Akt)活化誘導凋亡。研究發現，CB2Ｒ依賴的凋亡是由氧化應激介導的，抗氧化劑NAC和EUK8(超氧物歧化酶類似物)在不抑制生長的同時減弱THC對凋亡的的作用。

大麻素系統在創傷愈合中起著重要作用，在小鼠的實驗皮膚損傷模型中，損傷區域單核巨噬細胞和肌成纖維細胞中都有 CB2。CB2參與創傷愈合的各個階段，調節細胞增殖、分化、凋亡等，在這些過程中，CB2的作用機制尚有未知。CB2是通過哪些通路調控炎癥和纖維化過程? 大麻素受體激動劑和拮抗劑對損傷愈合有哪些作用? 這些都值得探索和研究的課題。