內源性大麻素系統

內源性大麻素是一種神經遞質分子, 與大麻素受體特異結合, 進而改變細胞功能。對食欲調節的作用，研究發現了大麻素的主要活性區域和其他經典的神經遞質一樣, 細胞膜的去極化引起內源性大麻素的釋放。內源性大麻素合成并貯存于神經細胞的小囊泡內, 細胞膜去極化時, 磷脂酶D催化水解磷脂前體生成釋放至突觸的;釋放的大麻素很快被神經元攝取和吸收。

大麻素受體分為兩種 :CB受體與CB2 受體, 分布與生理功能各不相同。CB1受體主要分布于中樞神經系統的突觸前神經末梢, 尤其是大腦皮層、海馬、基底核和小腦, 與內源性大麻素系統在記憶 、感覺、行為控制和情緒方面的效應相關聯， 下丘腦CB1受體區域與食欲調節密切相關。CB1受體在外周組織對胃腸道、眼、進行功能進行調節，例如調節胃腸道的蠕動來控制食欲的增強, 成為在外周組織發揮作用的基礎。

CB2受體CB2受體主要分布于外周組織中與免疫系統相關的細胞。中樞神經系統中的CB2受體也分布在免疫系統相關的細胞上，信號轉導機制內源性大麻素樣系統調節從突觸后神經元到突觸前末梢逆行的抑制信號轉導 , 這是調節攝食行為的主要機制。

內源性大麻素與CB1受體作用為例:內源性大麻素結合CB1受體后, CB1受體被激活, 經G蛋白轉導抑制腺苷酸環化酶, 使cAMP減少, 抑制了依賴cAMP的蛋白激酶, 磷酸化水平降低影響K+通道的狀態。內源性大麻素系統調控CB1通道的開啟與關閉, 進而抑制谷氨酸、γ-氨基丁酸等神經遞質的釋放。

內源性大麻素系統與肥胖

大麻素來控制食欲增強、飲食增多的作用通過CB1受體來實現的,例如食欲增加時內源性大麻素水平顯著升高;飲食致肥胖的大鼠海馬、皮層等處CB1受體表達減少 30 % ～ 50  % , CB1受體密度與食物攝入量呈顯著負相關, 同時由內源性大麻素介導的CB1受體活化顯著升高。

激活小鼠CB1受體可使肝臟脂肪合成轉錄因子固醇調節元件結合蛋白-1c 、乙酰輔酶A 羧化酶-1 和脂肪酸合成酶基因表達增高, 引起小鼠肥胖。CB1受體小鼠對禁食反應減弱,禁食后無攝食增多的表現。CB1受體拮抗劑不影響CB1受體小鼠攝食行為, CB1受體參與食欲與進食的調節。

標準飲食條件下, 與野生型小鼠相比,CB1受體小鼠的體重和脂肪分別減少了24  %和 60 % , 血清胰島素和瘦素水平降低,腦室內瘦素注射效應增強;即使在致肥胖飲食條件下也不會發生肥胖或胰島素抵抗。這一作用與能量攝入減少、外周代謝因素相關, CB1受體小鼠消瘦主要在于熱量攝入減少, 促使CB1受體小鼠體內的代謝增強小鼠開始消瘦。

CB1受體在中樞神經系統的作用機制直接給予大鼠下丘腦腹內側核CB1受體激動劑刺激飲食;CB1受體激動劑在邊緣前腦和下丘腦的聚集與攝食相關

研究發現, CB1受體拮抗劑刺激下丘腦釋放與飽食感相關的多肽。下丘腦CB1受體與其他調節攝食的神經多肽如促腎上腺皮質激素釋放激素等共定位 ;CB1受體小鼠室旁核中促腎上腺皮質激素釋放激素 mRNA 升高, CB1受體與其他多種激素共同組成了中樞神經系統食欲調控系統。  

CB1受體在外周組織的作用機制肥胖婦女血清anandamide(內源性CB1受體激動劑,AEA)較正常婦女增加了35 。腹腔注射AEA引起飽食大鼠攝食增多, 腦室內注射無此效果。另外, 只有在外周給予利莫那班或Oleoylethanolamide(CB1受體拮抗劑, OEA)才能使攝食減少。

逆轉錄-聚合酶鏈反應(RT-PCR)分析顯示, 大鼠脂肪組織和3T3脂肪細胞都表達CB1受體, 在小鼠的脂肪細胞中也發現了CB1 受體 ;RT-PCR 半定量,肥胖大鼠脂肪組織CB1受體的水平是正常大鼠的3倍, 原代脂肪細胞培養時CB1受體的激活促進脂肪生成

外周作用正通過作用于脂肪組織的CB1受體增加了脂聯素mR- NA, 脂肪組織的分泌, 誘導游離脂肪酸氧化、改善高血糖和高胰島素血癥及減輕體重。給予肥胖小鼠模型, 使小鼠的體重減輕, 脂肪組織脂聯素mRNA 增多, 高胰島素血癥得到改善。利用培養的脂肪細胞中脂聯素mRNA 和蛋白增多。小鼠使用CB1受體拮抗劑, SEA)可抑制攝食, 這與肝臟硬脂酰輔酶A去飽和酶水平明顯降低, 近來認為是治療肥胖的新分子靶點。

CB1受體拮抗劑

目前發現CB1受體特異性拮抗劑, 有很高的親和性與特異性, 可抑制近期與長期攝食。飲食致肥胖的大鼠, 1周內使食欲降低48  % , 體重和脂肪分別減少20 %和50 % ,改善胰島素抵抗, 降低血清瘦素、胰島素和脂肪酸水平, 通過脂肪分解作用增強、能量消耗增加達到改善。

CB1受體改善食欲降低、體重減輕 , 味覺不受影響, 饑餓感明顯減輕。 OEA既是CB1受體拮抗劑, 又是細胞核受體過氧化物酶體增殖物活化受體-α(PPAR-α)的天然激動劑。

研究發現大鼠小腸中合成脂肪酸 , 攝食時增多, 禁食時減少。給予自由進食大鼠口服OEA抑制攝食, 這一作用與小腸脂肪酸水平相關。例如飲食導致肥胖的大鼠和野生型小鼠脂肪酸 , 減少其體重的增加和甘油三酯在肝臟、脂肪組織中的聚集,脂肪酸通過在外周激活 PPAR-α活化受體, 促進脂肪利用從而減少攝食、改善代謝的。

內源性大麻素系統通過中樞和外周兩種不同機制調節攝食行為, 基于此的藥物研究已獲得了初步成功, 為治療肥胖提供了新靶點。研究發現內源性大麻素樣系統在戒酒、戒煙 、減輕化療副作用、治療疼痛 、治療多發性硬化病及中樞神經系統疾病等方面有治療的效果, 在未來醫學臨床應用內源性大麻上有著廣闊前景。