帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是一種常見的神經系統變性疾病，老年人多見，平均發病年齡為60歲左右，40歲以下起病的青年帕金森病較少見。65歲以上人群PD的患病率大約是1.7%。大部分帕金森病患者為散發病例，僅有不到10%的患者有家族史。帕金森病最主要的病理改變是中腦黑質多巴胺（dopamine, DA）能神經元的變性死亡，由此而引起紋狀體DA含量顯著性減少而致病。導致這一病理改變的確切病因仍不清楚，遺傳因素、環境因素、年齡老化、氧化應激等均可能參與PD多巴胺能神經元的變性死亡過程。

帕金森病突出的病理改變是中腦黑質多巴胺（dopamine, DA）能神經元的變性死亡、紋狀體DA含量顯著性減少以及黑質殘存神經元胞質內出現嗜酸性包涵體，路易小體（Lewy body）。出現臨床癥狀時黑質多巴胺神經元死亡至少在50%以上，紋狀體DA含量減少在80%以上。除多巴胺系統外，帕金森病患者的非多巴胺系統也有明顯的受損。如Meynert基底核的膽堿能神經元，藍斑的去甲腎上腺素能神經元，腦干中縫核的5-羥色胺能神經元，以及大腦皮質、腦干、脊髓、以及外周自主神經系統的神經元。紋狀體多巴胺含量顯著下降與帕金森病運動癥狀的出現密切相關。中腦-邊緣系統和中腦-皮質系統多巴胺濃度的顯著降低與帕金森病患者出現智能減退、情感障礙等密切相關。

PD的病理性改變與中腦黑質致密區向紋狀體發出的多巴胺（dopamine，DA）能神經傳導漸進性丟失有關。該病的早期藥物治療主要采用左旋多巴（L-DOPA）的替代療法，患者長期使用會產生副作用，引發異動癥等并發癥。研究發現，谷氨酸（glutamine，Glu）的興奮性毒作用與PD 病理過程緊密相聯。

內源性大麻素系統作為腦內重要的神經調質，參與皮質-紋狀體Glu突觸可塑性的調節，成為一種非DA 能藥物治療PD 的方向。體育鍛煉或身體練習促進PD 患者運動功能障礙的恢復，與內源性大麻素系統ECS介導的皮質-紋狀體Glu 能突觸可塑性有關。內源性大麻素系統與皮質-紋狀體通路、內源性大麻素系統與PD、內源性大麻素系統與PD 的運動防治等效果。

內源性大麻素系統是由大麻素受體、大麻素配體以及與其合成、代謝有關的蛋白質組成的一個內源性神經調質系統。大麻素受體均為跨膜結構的G 蛋白耦聯受體，主要分為大麻素CB1型（canna- binoid  receptor  1，CB1）和大麻素 CB2 型（cannabinoid  receptor 2，CB2）；前者主要分布于基底神經節、海馬和小腦等組織，參與認知、記憶、痛覺、運動等活動調節；后者分布于免疫細胞，參與多種免疫反應。研究已發現，在腦組織中至少有5 種以上的內源性大麻素配體存在，它們分別為：花生四烯酸乙醇胺（Anandamide，AEA）、2-花生四烯酸甘油（2-Arachidonoylglycerol, 2-AG）、2-花生四烯酸甘油醚（2-Arachidonylglyceryl ether）、O-花生四烯酸乙醇胺（O- Arachidonoylethanolamine）、N-花生四烯酸多巴胺（N-Arachi- donoyldopamine），AEA和2- AG為CB1 受體激動劑，與PD 發病的關聯頗受關注與研究。

皮質-紋狀體通路大腦皮質隨意運動控制的中樞神經，紋狀體是皮質向基底神經節信息輸入的主要核團。由皮質錐體細胞發出的軸突與紋狀體γ-氨基丁酸（γ-amino utyric acid，GA- BA）能神經元構成突觸聯系，形成皮質-紋狀體Glu 能神經通路。

紋狀體的細胞構筑中等多棘神經元（medium spiny  neurons，MSNs），受體種類不同分為兩類：多巴胺Ⅰ型受體（D1DR）的MSNs（D1-MSNs）和多巴胺Ⅱ型受體（D2DR）的 MSNs（D2-MSNs），紋狀體兩種不同類型的MSNs 向下游核團所發出的纖維聯系形成兩條神經通路，一條經蒼白球內側部和黑質網狀部構成直接通路（direct  pathway），另一條依次先經蒼白球外側部、丘腦底核，再經蒼白球內側部和黑質網狀部構成間接通路（indirect  pathway），兩條通路均通過丘腦最終返內源性大麻素系統介導的皮質-紋狀體長時程抑制。

突觸是神經元之間進行信息溝通的基本結構，突觸形態和功能發生較為持久改變的特性稱為突觸可塑性，主要表現形式為長時程增強（long-termpotentiation，LTP）和長時程抑制（long-term  depression，LTD）效應，二者是學習、記憶、認知、運動功能形成的基礎。在小鼠紋狀體腦片的上觀察到神經元興奮性突觸后電流（EPSC）幅值出現持續性降低現象，首次證實皮質-紋狀體Glu 通路存在LTD。

研究發現，在腦片浴液中CB1受體拮抗劑阻斷皮質-紋狀體LTD；突觸后神經元胞內在內源性大麻素釋放抑制劑同樣阻斷LTD 的產生；CB1 受體基因敲除的小鼠 LTD 現象丟失。影響內源性大麻素合成的因素，例如；突觸后神經元胞內Ca2+濃度增加、D2DR 激活、代謝型谷氨酸受體1/5（Metabotropic glutamate receptor 1/5，mGluR1/5）的激活等均與皮質-紋狀體Glu 通路的LTD 誘發有關。內源性大麻素作為中樞神經系統內一種重要的神經調質，參與皮質-紋狀體突觸調節。D2DR 與DA 激活后，Gi 蛋白抑制了環磷酸腺苷（cAMP）/蛋白激酶A（PKA）活性，導致G-蛋白信號轉導調節子4（regulator of G - protein signaling 4，RGS4）磷酸化水

平降低，使與mGluR1/5 耦聯的Gq 蛋白抑制，進內源性大麻素生成；

內源性大麻素特有的膜轉運體（en- docannabinoid membrane transporter，EMT）運輸到突觸間隙，與突觸前膜上的CB1 受體結合，產生去極化誘導脫興奮（depolarization- induced suppression of excitation，DSE）誘發eCB-LTD，起到抑制突觸前Glu 釋放的作用；這一過程是突觸后神經元對突觸前傳入的神經信號產生快速反饋的機制之一。

內源性大麻素系統與PD

紋狀體DA 和Glu 失衡與PD的發病，PD 是一種以進行性運動功能障礙為主的中樞神經系統退行性疾病，主要為靜止性震顫、肌強直、步態紊亂、行動遲緩等。動物模型實驗發現，PD 運動障礙癥狀開始出現時，紋狀體內DA 減少80%，黑質致密區DA 能神經元減少了50%，PD的主要病理性變化與黑質-紋狀體通路的DA 能傳導大幅度減少有關。

PD對動物或患者紋狀體內Glu 濃度出現顯著增高的現象；驗室研究有類似的發現。 PD狀態下，紋狀體Glu 濃度的增加主要與皮質的興奮性投射增多有關，Glu作為腦內重要的興奮性氨基酸，過量釋放產生的興奮性毒作用會使突觸后膜相應受體（NMDA/AMPA）易感性增強，激活Ca2+通道，引起大量Ca2+內流及胞內Ca2+超載，導致神經元變性、壞死或凋亡。研究發現黑DA神經元變性、壞死，紋狀體DA 水平顯著降低，DA 對Glu 的調節作用減弱，引起皮質-紋狀體 Glu 能通路過度激活是導致PD 患者基底神經節功能紊亂并產生運動行為障礙的主要原因。

研究發現在使用6-羥基多巴胺（6-hydroxydopamine，6- OHDA）抑制大鼠紋狀體內AEA 合成，降低其水解酶脂肪酰胺水解酶（fatty acid amide hydrolase，FAAH）和EMT 活性，使AEA 降解和重攝取作用減弱；在PD模型大鼠L- DOPA 后促進AEA合成與代謝。

PD 狀態下皮質-紋狀體通路Glu 突觸前膜CB1受體調上漲、CB1 受體與G 蛋白耦聯作用增強，AEA合成不足所導致的代償現象。研究發現，PD 模型大鼠皮質-紋狀體間接通路突觸節點上減弱；紋狀體腦片上加入CB1 受體激動劑抑制Glu 能突觸傳遞，促進皮質- 紋狀體LTD 重塑。D2DR 激動劑（quinpirole）或AEA 代謝酶FAAH 抑制劑（URB597）逆轉PD 模型動物皮質-紋狀體間接通路丟失的現象，改善PD大鼠四肢僵直癥狀和自主運動能力；重塑皮質-紋狀體對改善 PD 大鼠運動功能障礙有直接的作用。成為DA藥物治療PD的新方向。

PD與運動

體育運動的人群PD發病年齡和發病率都顯著低于普通人群。研究發現，身體活動對PD患者行為功能恢復有一定作用。實驗發現，每周2 次、為期10周的漸進性抗阻訓練后，PD患者的初始移動步幅、步速等運動行為活動有顯著的提高。6周平衡板練習增加PD 患者靜態與動態平衡能力，降低跌倒的風險。

研究發現有氧運動、伸展練習、力量與平衡訓練、舞蹈等身體活動用于PD 患者運動功能障礙的康復治療之中運動改善PD的行為功能障礙，功能恢復程度與運動干預的持續時間呈正相關。實驗利用用石膏固定PD 模型大鼠健側肢體，強迫患側肢體進行為期28 天的水平和垂直方向運動， 發現大鼠患側肢體運動能力增強，肢體不對稱性障礙明顯減輕。對MPTP小鼠進行為期10 周的跑臺訓練后，采用平衡木測量小鼠的平衡能力，發現PD 運動組肢體滑落次數約較對照組減少一半。驗室的前期研究發現， 對6-OHDA 大鼠進行持續4 周的跑臺運動干預后，阿撲嗎啡（APO）誘導的旋轉實驗結果，PD 運動組旋轉次數較PD組顯著減少；圓筒實驗發現PD 運動組患側前肢接觸壁次數較PD組顯著增多，運動障礙有明顯的恢復。

運動防治PD研究運動對黑質DA神經元具有保護作用。 研究發現，運動促進 PD 模型大鼠黑質DA 的合成與分泌；運動降低紋狀體DA轉運體（DAT）的濃度，增加D2DR ；跑步運動干預降低神經毒素6-OHDA 對黑質DA 神經元的毒性損傷，增強黑質-紋狀體DA 通路傳導，改善PD 模型大鼠DA 系統的功能。運動抑制皮質-紋狀體Glu 通路的激活。對6-OHDA 大鼠進行持續4 周的運動干預后，檢測紋狀體Glu 濃度發現，PD 運動組大鼠紋狀體Glu 水平較PD 組顯著下降；PD運動組紋狀體MSNs 樹突棘密度較PD 組顯著增加，突觸結構可塑性得到改善；PD運動組皮質-紋狀體Glu突觸活性較 PD 組顯著降低； 研究發現，MPTP的小鼠接受4 周的訓練后，紋狀體 AMPA 受體GluR2亞基表達升高，MSNs 的興奮性突觸后電位（EPSP）幅值降低。

實驗研究，每周4次，每次30分鐘， 70%—80%最大心率強度的有氧運動增加受試者血液中AEA 濃度15天的自主運動增加大鼠皮質-紋狀體通路突觸前膜CB1 受體的表達，降低紋狀體Glu 的濃度。運動通過激活ECS，促進DA 對Glu 的調節作用。運動促進PD 大鼠皮質-紋狀體Glu 能通路突觸可塑性的機制與ECS介導的 DSE 作用和皮質-紋狀體重塑有關，這為內源性大麻系統在PD運動提供來了一個研究發展的前景。

未來與展望

ECS是由大麻素受體、大麻素配體以及與其合成、代謝有關的蛋白質組成的一個內源性神經調質系統，通過逆行信使的作用方式參與皮質-紋狀體Glu通路突觸的調節。研究發現，PD 狀態下，減弱或消失是導致皮質-紋狀體Glu 通路過度激活的主要原因。運動訓練作為PD 行為功能康復有效手段之一，在治療中廣泛運用。運動通過激活ECS，促進PD 大鼠皮質-紋狀體 Glu 通路突觸可塑性，降低Glu 的興奮性毒作用，機制與ECS 介導的DSE 作用和皮質-紋狀體有關。從皮質-紋狀體神經通路入手探討運動防治PD 的生物學機制成為未來研究的新關注點。