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合成大麻素受體激動劑 (SCRA) 是一類精神活性物質 (NPS)，對大麻素 CB1 和 CB2 受體表現出高親和力結合，可用作天然大麻素 (-)- 反式-Δ 9 -四氫大麻酚 (Δ 9-四氫大麻酚）。SCRA 以“K2”和“Spice”等品牌銷售，是男性青少年和年輕人中流行的濫用藥物。通常，這些產品含有 SCRA 的混合物，噴灑在干燥的植物材料上并在市場上銷售以暗示與大麻相似。除了令人滿意的欣快感和放松效果外，SCRA 還會引起嚴重的毒性，包括癲癇發作、呼吸抑制、心律失常、中風和精神病。

JWH-018 是最早出現在非法藥物市場上的 SCRA 之一，它是 1990 年代由克萊姆森大學的John W. Huffman 博士及其同事合成的。自 JWH-018 出現以來，SCRA 的數量不斷增加并在化學多樣性方面不斷演變，以逃避法醫檢測和政府禁毒執法調度。超過 200 種 SCRA，其中許多是在東南亞生產的，目前由歐洲毒品和毒癮監測中心和聯合國毒品和犯罪問題辦公室監測。

一般來說，SCRA 由四種化學成分組成：尾部、核心、連接器和連接基團（圖 1）。包括 JWH-018 和 AMB-FUBINACA（圖 1）在內的大量 SCRA 包含帶有甲酰胺接頭的吲哚或吲唑核心部分。發現引入吲唑核心/甲酰胺接頭可增加SCRA 在 CB1 和 CB2 受體上的效力。這種高效力與AMB-FUBINACA 發生的“僵尸爆發”一致，其中數十名用戶經歷了大麻素的強烈中毒作用。

新 SCRA 的出現

從歷史上看，大多數國家/地區都通過了根據化學結構控制單個 SCRA 的使用的法規。2021 年 7 月，中國政府設立了一個重要里程碑，對 SCRA 實施了全級別禁令。根據立法，限用物質由現有 SCRA 中發現的七個核心結構定義，包括吲哚甲酰胺和吲唑甲酰胺。因此，新的 SCRA（圖 1）在 2021 年 7 月之后開始出現，規避了七核結構定義。2022 年，海關和邊境保護局官員查獲了一批進入美國的 SCRAs BZO-4en-POXIZID 和 ADB-FUBIATA。OXIZID 類 SCRA（BZO-4en-POXIZID、5-氟 BZO-POXIZID 等）包含一個氧代吲哚核心部分和一個酰肼連接基，使其免于中國類禁令。ADB-FUBIACA 與受控物質 ADB-FUBICA 的不同之處在于在吲哚核心和酰胺基之間添加了一個亞甲基。MDMB-5Br-INACA（無尾基）、CUMYL-CHSINACA（環己烷磺酰尾基）、CH-PIATA（吲哚-3-乙酰胺核心/接頭）、A-PONASA（磺酰胺接頭基團）等 SCRA 正在合成中規避限制。 

圖 1. SCRA 由尾部、核心、連接器和連接基團組成。一些新的 SCRA 出現了改進的結構腳手架，這些腳手架不在中國 2021 年全級別禁令的范圍內。這些化合物包括 BZO-4en-POXIZID、5-氟 BZO-POXIZID、ADB-FUBIACA、MDMB-5Br-INACA 和 CUMYL-CHSINACA。圖片來源：Kenneth B. Walsh。

一種新的 SCRA 作用機制

SCRA 的濫用與副作用相關，包括中風、焦慮、精神病和癲癇發作，這些副作用比攝入 Δ 9 -THC 的副作用更嚴重。此外，已知 SCRA 會引起高血壓、心肌梗塞、心律失常和其他心血管疾病。這些副作用的機制尚不完全清楚，但可能涉及 CB1 和 CB2 受體 SCRA 激動作用以外的相互作用。例如，一些 SCRA通過與瞬時受體電位 (TRP)通道結合導致細胞膜電位去極化和細胞 Ca 2+流入而具有“脫靶”效應?，F在一項新研究發表在FASEB 期刊上報告稱，SCRA 會抑制單胺氧化酶 A，因此可能會提高神經遞質多巴胺和腎上腺素的體內水平。

單胺氧化酶 (MAO) 酶 MAO-A 和 MAO-B 催化單胺的氧化，包括去甲腎上腺素、腎上腺素、多巴胺和血清素。MAO 抑制劑 (MAOI)，如異卡波肼和苯乙肼已被用于治療抑郁癥，而其他藥物（司來吉蘭）則用于治療帕金森病。當與含有氨基酸酪胺的食物和飲料一起服用時，使用 MAO 抑制劑治療會導致嚴重的心血管副作用。通常，酪胺會被 MAO 酶分解，但在存在 MAOI 的情況下，血液中酪胺水平的升高會導致高血壓危象。

在他們的FASEB 期刊論文中，Christopher Pudney 及其同事結合使用計算機對接和體外酶動力學實驗來檢查 SCRA 對 MAO-A 和 MAO-B 的影響。發現 SCRA 可以選擇性地抑制 MAO-A 酶。在連接基團位置包含芳環（5-氟 PB-22 和 AM-2201）的 SCRA 比具有其他連接基團（5-氟 ADB 和 5-氟 MDMB PICA）的 SCRA 更有效。相反，將核心部分從吲哚基團更改為吲唑基團沒有效果。由于 MAO-A 抑制需要高微摩爾濃度的化合物，因此在體內模型中檢查 SCRA 介導的 MAO 活性和血壓變化非常重要。

OXIZID SCRAs 的尿液檢測

SCRAs 在體內經歷廣泛的代謝，在尿液中幾乎沒有或根本沒有發現原始藥物（母體藥物）。出于這個原因，通過測量由化合物的肝臟代謝產生的尿液代謝物（或生物標志物）來檢測 SCRA 的消耗。與許多藥物一樣，SCRA 通過細胞色素 P450 (CYP450) 酶進行肝微粒體 1 期代謝。不幸的是，新類別的 SCRA（例如 OXIZID）的生物標志物尚未可用，這阻礙了法醫科學家識別 OXIZID 藥物濫用的能力。

在 2022 年發表于《臨床化學》的一份報告中，新加坡大學的 Eric Chan 博士及其研究團隊確定了 BZO-HEXOXIZID、BZO-POXIZID、5-flouro-BZO-POXIZID 和 BZO-CHMOXIZID 的尿液生物標志物。研究人員使用雙管齊下的方法來測量 OXIZID 代謝物。首先，將 SCRA與人微粒體和重組 CYP450 酶以及使用質譜法獲得的一組代謝生物標志物在體外孵育。其次，通過測量服用過 SCRA 的吸毒者尿液樣本中的生物標志物，證實了體外結果。例如，在體外CYP3A4 和 CYP3A5 對 5-氟-BZO-POXIZID 的代謝導致形成多種羥基化代謝物（圖 2），其中 5-羥基戊基代謝物最為豐富。作為佐證，這些生物標志物被發現存在于從 5-fluoro-BZO-POXIZID 的匿名吸毒者那里獲得的尿樣中。因此，這些生物標志物現在可以被緝毒機構用于監測 OXIZID SCRA 的濫用和傳播。該方法可用于篩選其他新興的 SCRA。

圖 2. 5-氟-BZO-POXIZID 被 CYP3A4 和 CYP3A5 酶代謝為羥基化代謝物，其中 5-羥基戊基代謝物含量最高。該圖是臨床化學中圖 3 的修改。 圖片來源：Kenneth B. Walsh。云南大麻二酚