這是工麻生物的第192篇原創文章

背景

關于大麻花中植物化學物質（化學變體）的不同組合出現的頻率，或者常見的化學變體是否與不同的藥效學和患者健康結果相關，我們知之甚少。本研究創建了一個臨床相關、用戶友好、可擴展的化學變種索引系統，總結了主要的大麻素和萜烯含量，并測試了最常食用的化學變種在治療效果和副作用方面是否存在差異。

方法

2016 年 9 月 10 日至 2021 年 11 月 3 日期間，204 人使用免費提供的教育性移動軟件應用程序 Releaf App，使用 633 種不同的大麻花產品記錄了 6309 次實時消費會話，這些產品在用戶層面是獨有的，萜烯和大麻素效力信息。該索引系統基于對產品的初級和次級萜烯含量以及四氫大麻酚（THC）和大麻二酚（CBD）效力的回顧性數據分析，共產生了 478 種不同的化學變型。協方差分析 (ANCOVA) 用于比較應用程序用戶整體以及治療慢性疼痛和抑郁癥或焦慮癥的用戶在吸食大麻前后五種最常見化學變體的癥狀水平和副作用。

結果

對五種最常使用的化學變型藥物的檢查顯示，慢性疼痛、抑郁和焦慮的癥狀治療效果存在顯著差異 (ps < .001)。雖然影響的幅度不同，但除了 MC61（亞汞 .01–0.49%/β-石竹烯 .01 至 0.49%/THC 20–25%/CBD 0.01–1.0%）外，五種化學變型在不同條件下均有效，這會加劇情緒焦慮或抑郁。化學變體在與經歷積極、消極和特定背景副作用的關聯方面也有所不同，有兩種化學變體，MC61 和 MC62（mercene .01–0.49%/β-石竹烯 .01–0.49%/THC 20–25%/ CBD 1-5%)，與其他三種化學變種相比，產生的積極副作用少兩到三種，而消極副作用多一種，環境特異性副作用多兩種。

結論

這些發現提供了“概念驗證”，即一個簡單而全面的 chemovar 索引系統可用于識別臨床相關患者健康結果的系統差異和大麻花產品的其他常見體驗，無論產品的商業名稱或品系名稱如何。這項研究受到大麻和應用程序使用的自我選擇以及缺乏用戶特定信息的限制。使用這種 chemovar 索引系統的進一步研究應該評估植物化學物質的不同組合如何與用戶級別特征相互作用以產生一般和個性化的大麻消費體驗和健康結果，最好使用隨機方法來評估跨 chemovars 的影響差異。

大麻植物菌株名稱雖然通常是患者購買決定的主要因素，但幾乎沒有科學或實際意義。例如，由于菌株通常不會針對任何特定的植物化學成分進行測試，因此生產商和零售商發明原始菌株名稱、使用二手來源（例如“Leafly”）來引用流行菌株名稱，甚至更改名稱的情況并不少見如果銷售不足，則應變。不出所料，正式分析表明，在美國 (US)，常見的市售大麻植物產品通常使用數百個菌株名稱進行描述，從而導致產品內容可靠性的錯覺（Reimann-Philipp 等人，2020年）。盡管有這種限制，大麻仍然是迄今為止發現的最通用的藥用植物之一（Russo 2007 年；Stith 等人2018 年），并且越來越成為美國數千萬人的主要或次要藥物形式。大麻植物可含有超過一百種植物大麻素，以及數百種萜烯、萜類化合物和其他具有已知藥學相關性的植物化學物質（McPartland 2012年；Fischedick 2015 年），不包括尚未確定的那些，導致幾乎無限數量的可能的化學組合，通常稱為具有不同藥效學和潛在應用的“chemovars”（Andre 等人2016 年；Lewis 等人2018 年; 阿維拉姆等。2021 年；斯蒂思等人。2018 年；守夜人等。2020 年；守夜人等。2017 年）。

之前研究大麻藥用潛力的研究主要分析了兩種最著名的植物大麻素：四氫大麻酚 (THC) 和大麻二酚 (CBD)（National 2017 年；Stith 等人，2019 年）。很少有研究試圖評估大麻植物中其他天然化學成分（例如常見的萜烯）的異質組合如何或多或少地有效治療各種健康癥狀。關于萜烯的潛在藥用價值和毒性的已知信息主要來自對其他植物及其精油的研究，其中萜烯和萜類化合物的濃度通常比植物中天然存在的濃度高得多大麻植物（Andre 等人，2016 年；Lorenzetti 等人，1991 年；Falk 等人，1990 年）。這些研究表明，α-蒎烯、月桂烯和萜品油烯等單萜類化合物具有制藥和工業應用（Behr 和 Johnen 2009 年；Surendran 等人2021 年；Ito 和 Ito 2013 年；Menezes 等人2021 年）。盡管通常假設大麻素和萜烯的聯合作用可以治療多種健康狀況，（McPartland 2012 年；Ferber 等人2019 年；Russo 等人2005 年；Russo 和 Guy 2006 年；Kamal 等人2018 年) 我們不知道有任何實證研究直接對比暴露于不同類型“隨行效應”的患者結果，即通常假設同時食用大麻植物中的多種植物化學物質具有協同和治療潛力。目前，大麻醫療用途進步的最關鍵障礙之一是缺乏連貫的分類系統，因此可以根據其獨特的植物化學特征和應用對天然異質大麻植物進行可靠分類（國家 2017 年；Stith和Vigil 2016 年）。

本報告的目標是介紹一個全面且用戶友好的大麻植物分類系統，無論產品的任意菌株名稱如何，科學家、健康提供者和患者都可以輕松參考該系統以識別植物的基本化學型特性。我們使用大型實時大麻管理會話數據庫來創建用于索引大麻的流暢命名系統基于植物的初級和次級萜烯濃度以及絕佳 THC 和 CBD 效力水平的花株。然后，我們通過比較最常食用的植物化學變種來進行“概念驗證”分析，以了解它們與患者癥狀緩解和副作用體驗相關的任何潛在差異。我們專注于緩解與慢性疼痛、抑郁和焦慮相關的患者癥狀，因為這些疾病在醫用大麻患者登記處和美國普通人群中普遍存在。

方法

學習規劃

由于數據的回顧性和匿名性，新墨西哥大學機構審查委員會審查并認為研究設計免于進一步監督。Releaf App ?的所有者MoreBetter, Ltd. 根據數據使用協議向調查人員提供了去識別化數據。免費提供的 Releaf App ?教育移動軟件旨在使用戶能夠記錄其大麻產品的標簽特征、大麻使用特征（例如，劑量和給藥途徑）、用戶健康狀況、基線和瞬間癥狀強度水平，以及在實時過程中經歷的副作用，體內，自我管理會議。國家法律大麻產品標簽必須包括 THC 和 CBD 水平。這些水平的驗證是通過國家授權的大麻測試實驗室進行的，其中一些實驗室還提供有關萜烯濃度的信息?？捎糜?ReleafApp? 軟件的潛在萜烯包括 α-蒎烯、β-蒎烯、β-石竹烯、石竹烯-氧化物、α-蒎烯、芳樟醇、檸檬烯、月桂烯、羅勒烯、萜品油烯、萜品醇、α-水芹烯、α-萜品烯、芬酚、莰烯、朱欒倍半萜、香豆素、愈創木酚、α-紅沒藥醇和法那烯。發布應用程序?包括 52 種健康癥狀和 47 種可能的副作用。研究樣本包括在療程開始后的第一個小時內至少報告一次消費后癥狀強度水平的治療療程。

數據過濾過程的描述如圖 1所示。初始數據集包括 2016 年 6 月 6 日至 2021 年 3 月 11 日期間 13,771 名用戶記錄的 252,344 次會話。數據集中僅包含使用花卉產品的會話（占總會話數的 60.4%），其中 6.7% 的花卉會話包括實驗室-提供了有關產品萜烯含量的信息。標記的 THC、THCa、THCv 和 THCva 的記錄效力水平被匯總（THC 家族），CBD 和 CBDa 的水平（CBD 家族）也是如此。為避免用戶輸入錯誤造成混淆，根據大麻植物的生物學限制選擇了大麻素和萜烯的截止閾值（Reimann-Philipp 等人，2020 年）). 合理標記的大麻素家族水平的截止閾值設置為 35.0%/干重，20 種萜烯中每一種的截止閾值設置為 3.0%/干重。高于這些截止值的會話報告水平被排除在最終分析之外。每個產品在用戶級別都是唯一的，即，如果兩個用戶購買同一產品，它將作為兩個單獨的產品出現在數據中。

圖1

數據分析納入標準流程圖

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最終分析的樣本包括 204 名用戶，他們在 2016 年 9 月 10 日至 2021 年 3 月 11 日期間使用 633 種具有真實萜烯和大麻素含量標簽的不同產品完成了 6309 次大麻管理會議。

化學索引法

為了適應傳統實驗室測試結果中的測量誤差，允許產品批次內效力的自然變化，并使大麻使用者能夠更好地管理跨產品的幾乎無限可能數量的化學變量，提供的絕佳效力體積產品標簽按順序分類，分別針對萜烯和大麻素含量進行分類。為了創建索引系統和相關的處理變量，根據 4 字符編碼系統對不同的植物化學變型進行分類，該編碼系統廣泛描述檢測到的主要和次要萜烯的相對量級以及 THC 和 CBD 效力水平。前兩個字符是記錄的 20 個萜烯的字母符號，濃度最高的萜烯排在第一位，濃度第二高的萜烯排在第二位。桌子 圖 1顯示了包含每種萜烯信息的會話數、為每種萜烯提供信息的頻率、每種萜烯的平均記錄濃度體積以及萜烯的字母索引代碼。

表1 大麻植物萜烯字母代碼及使用特性

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在編碼系統本身內，萜烯濃度的相對大小用字母符號后的上標“ + ”表示，表示 4 種可能的濃度水平之一：（無上標）= 0.01 至 0.49%/干重.; “ + ” = 0.50–0.99%/干重；“ ++ ”= 1.00–1.99%/干重；“ +++ ”= 2.00–3.00%/干重。在主要編碼系統中，“-”表示不存在第二個已識別的萜烯，第 1 位和第 2 位萜烯之間的“/”表示完全匹配的濃度水平。

編碼系統中的第三和第四位分別保留給植物的絕佳 THC 和 CBD 效力水平。這些單位由兩個獨立刻度的數字組成（THC 為 1-8，CBD 為 0-8），代表產品標簽上列出的最常見大麻素水平的分布。可能的 THC 代碼（索引代碼中的第 3 位）如下： 1 = 0.01–0.9%；2 = 1–4.9%；3 = 5–9.9%；4 = 10–14.9%；5 = 15–19.9%；6 = 20–24.9%；7 = 25–29.9%；8 = 30–35%。（鑒于沒有 [0.0%] 可檢測到的 THC 的大麻花株稀缺，因此該量表不使用值“0”。）可能的 CBD 代碼（索引代碼中的第 4 位）如下：0 = 0.0 %; 1 = 0.01–0.9%；2 = 1–4.9%；3 = 5–9.9%；4 = 10–14.9%；5 = 15–19.9%；6 = 20–24.9%；7 = 25–29.9%；8 = 30–35%。

如補充表 S 1所示，在當前樣本中識別出總共 478 個獨特的化學變型代碼。表2中描述了五個最常見的 chemovar 索引代碼 。如表2所示 ，五個最常出現的化學變體中有四個含有汞烯作為主要或次要萜烯，所有化學變體的 THC 水平都在 15% 到 25% 之間，除了一個化學變體外，所有化學變體的 CBD 都低于 1%。盡管示例化學變種由具有不同菌株名稱的產品組成，但產品標簽顯示出強烈的趨勢，表明大麻或印度大麻占優勢，或兩者雜交。

表 2 常用大麻花chemovar 索引代碼說明

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研究成果

研究目標是確定獨特化學變型的常見例子，并評估它們在減輕患者癥狀嚴重程度方面的有效性是否存在差異，以及它們與經歷過的副作用的關聯。癥狀緩解是通過從基線（給藥前）強度水平減去（給藥后）記錄的最低癥狀強度水平來測量的，導致潛在的癥狀變化范圍在 - 10（最大癥狀緩解）和 9（最小癥狀緩解/最大癥狀）之間癥狀嚴重程度增加）分。（僅包括起始癥狀強度水平為 1 或以上的療程，以便僅包括試圖治療可測量的健康癥狀的療程。）47 種可能的副作用分為 17 種負面副作用、19 種正面副作用和 11 種副作用上下文特定的副作用。我們將這些副作用類別轉換為連續變量，測量用戶選擇的每個類別中總副作用的絕數量。補充表 S 中顯示了可能的副作用的完整列表、報告的頻率以及它們的分類區別2 . 當前樣本中最常報告的負面副作用是口干（40.6% 的療程）和紅眼（26.8%），最常見的正面副作用是感覺寒冷（63.1%）和放松（56.2%），并且最常見的特定于情境的副作用是感覺高漲 (56.3%) 和刺痛 (33.0%)。

統計分析

協方差分析 (ANCOVA) 用于測量示例化學變種與服用后第一小時內癥狀緩解之間的關系，以及化學變種與第一個小時內報告的副作用之間的關系?？紤]到起始癥狀水平與潛在癥狀緩解程度之間的關系，基線癥狀強度水平被作為協變量包括在內（Stith 等人，2018 年；Stith 等人，2019 年）). 我們還將產品的總萜烯含量作為協變量包括在內，以控制未在主要或次要索引位置表示的額外萜烯的體積，并且我們將記錄的副作用總數作為協變量用于檢查每個副作用類別。分析側重于整個樣本以及兩個患者亞組：(a) 用于治療疼痛的消費療程（n ?= 2372，占總樣本的 37.6%）和 (b) 用于治療焦慮癥狀或抑郁癥的消費療程（n?= 1,062, 16.8%)。我們將這些條件歸為一類，因為它們經常同時發生，并保持足夠大的樣本進行分析。為了確保結果不是由具有不成比例的會話條目的用戶驅動的，進行了穩健性檢查，將分析限制在用戶記錄的前十個會話中測試的產品。使用 IBM SPSS Statistics 23 (IBM 2015 )進行分析。

結果

ANCOVA 用于檢查患者癥狀緩解和跨化學變種所經歷的副作用的任何組別差異。在分析癥狀緩解時，基線癥狀強度水平和總萜含量作為協變量包括在內，用于對整體樣本、治療疼痛的患者和治療焦慮/抑郁的患者分別運行的分析。在總樣本的化學變種中發現癥狀緩解的顯著組別差異，F (4,1072) = 52.28，p ?< 0.001，以及僅治療疼痛的患者，F (4,480) = 12.74，p ?< 0.001，和對于治療焦慮或抑郁的患者，F (3,185) = 67.26，p ?< 0.001。圖 2顯示了每個示例化學變種指數代碼的癥狀緩解的估計邊際均值。結果表明，與沒有 CBD 的化學變種相比，具有任何可辨別的 CBD 量的示例化學變種提供的癥狀緩解較少。此外，具有略高于平均水平（在 0.50 和 1.0% 之間）的汞烯和萜品油烯的變體似乎與可靠的更強治療效果相關。

圖 2

不同化學變型的癥狀嚴重程度的估計平均變化。注意：估計的均值根據基線癥狀嚴重程度和每種產品中萜烯的總量進行了調整（條形表示 95% 的置信區間）。由于樣本量小，MC62 變體未出現在焦慮/抑郁分析中

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然后使用 ANCOVA 來檢查每個示例性化學變量的陽性、陰性和特定背景副作用的總數，同時控制基線癥狀水平、總萜含量和記錄的副作用總數。使用整個樣本，發現出現積極副作用的頻率存在顯著差異，F (4,1050) = 73.73，p ?< .001；負面影響，F (4,1050) = 11.28，p? < .001，以及上下文特定的副作用F (4,1050) = 68.89，p? < .001。圖 3顯示每個化學變種的三個副作用類別中的每一個的估計邊際均值。結果表明，具有略高于平均水平的二氫萘和萜品油烯（在 0.50 至 1.0% 之間）且沒有可辨別的 CBD 量的示例性化學變種似乎與經歷積極副作用的可能性最大和經歷消極副作用的可能性最小相關或特定于背景的副作用，而具有最低萜烯水平和任何可檢測量的 CBD 的變體與經歷積極副作用的可能性最小以及經歷消極或特定于環境的副作用的可能性最大相關。

圖 3

不同化學變型的副作用估計數量。注意：估計均值根據基線癥狀嚴重程度、每種產品中萜烯的總量以及記錄的副作用總數進行了調整（條形表示 95% 置信區間）。

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最后，通過使用完整的患者樣本將分析限制在前 10 個療程內消費的特定產品，進行了控制產品條目數量的穩健性檢查。ANCOVAs 再次揭示了化學變量在癥狀緩解方面的顯著差異，F (4,218) = 8.17，p? < .001，陽性副作用的發生，F (4,215) = 18.02，p ?< .001；以及較小程度的負面影響，F (4,215) = 11.09，p? < .001；和特定背景的副作用，F (4,215) = 15.37，p? < .001。具有較高含量的汞烯和萜品油烯的化學變型（即 M + A50 和 T+L60）和未檢測到的 CBD 體積再次與最大的癥狀緩解相關（癥狀強度的估計平均變化 = -3.08 和 - 3.66，SEs = .22 和 .23，分別），出現積極副作用的可能性更高（積極影響的估計平均數 = 6.89 和 8.03，SE = .25 和 .27），以及出現負面影響的可能性最低（估計平均數 = 1.87 和 1.43，SE = .18 和 .20）和特定背景的影響（估計平均值 = 2.27 和 1.56，SE = .15 和 .17）。相比之下，具有任何可檢測水平的 CBD（即 MC61 和 MC62）的化學變型再次與最少的緩解相關（估計的平均變化 = -1.53 和 - 1.55，SE = .30 和 .50），以及最少的陽性副作用體驗（估計平均值 = 4.46 和 4.00，SE = .35 和 .56）。

討論

本報告介紹了一個常識性、用戶友好、全面且生成的索引系統，用于根據美國各地產品標簽上普遍報告的信息對大麻花產品進行分類。美國的合法大麻市場要求產品標簽包括 THC 和 CBD 效力水平，許多國家許可的測試實驗室也提供初級萜烯分析（Ibrahim 等人，2019 年）). 盡管自 1996 年加利福尼亞首次將醫用大麻合法化以來已經過去了數十年，但還沒有系統的方法可以指導患者使用最有可能改善其癥狀的大麻產品。在全國的藥房里，患者被引導到基于非正式的、科學上任意的菌株名稱的產品——這些名稱與任何潛在的植物特征都沒有可衡量的相關性。雖然之前的研究已經成功地確定了C. sativa和C. indica （或雜交種）植物品系中萜烯分布的一些廣泛差異（Hazekamp 等人，2016 年）)，這些基本類別不提供有關產品成分獨特特征的具體信息。因此，根據目前的產品描述，患者無法可靠地知道一種花是否會與另一種花產生相似的效果，或者即使是標有相同品系的產品是否也會產生相同的效果。在這里，我們分配每個異構大麻花卉產品具有獨特的索引代碼，描述了產品的主要和次要萜烯含量的相對大小以及產品的絕佳 THC 和 CBD 效力水平，使用普遍可用、易于測試和經驗可比的植物化學測量。該索引系統經過驗證，顯示了特定健康狀況下報告的癥狀緩解在統計學和臨床上的顯著差異，以及在建?；瘜W變種中所經歷的副作用的差異。通過使用合法零售大麻產品標簽上現成的信息，超越當前的名義分類方法并擴展到 THC 和 CBD 效力水平之外，該系統使臨床醫生、患者和科學家能夠更好地定制和瞄準大麻特定適應癥的花卉產品。使用 633 種產品的當前數據集，我們能夠觀察到 478 種獨特的化學變型。然而，隨著電子數據記錄系統（如 Releaf App?）的普及以及種植者有意和無意地繼續對植物進行雜交，未來幾年內可能會識別出數百個額外的化學變型。

本報告的第二個目的是檢驗研究假設，即我們的索引系統所代表的不同植物化學變種在治療健康狀況方面的能力不同。除了驗證索引系統之外，這項研究還率先測試了不同植物變體對患者結果甚至是天然存在的不同大麻的隨行效應植物萜烯水平不同地影響患者的結果。雖然我們只對比了五種不同化學變型的效果，但它們提供了一個原理證明，即索引系統可以參考消費者生成的數據庫，以預測不同植物菌株的有效性差異和經歷的副作用。具體而言，食用萜烯、汞烯和萜品油烯（例如，M + A50 和 T +L60) 和不可檢測水平的 CBD。相比之下，具有任何可檢測水平的 CBD（例如 MC61 和 MC62）的化學變種提供的緩解最少，積極副作用最少，消極和特定背景的副作用最多。這些發現與之前的研究一致，表明大麻花中天然豐富的 CBD可能會抑制某些健康狀況（例如胃腸道疼痛）的最佳治療（Stith 等人，2019 年；Li 等人，2019 年）。同樣，汞烯在眾多藥物應用（例如，抗焦慮、抗氧化、抗衰老、抗炎、鎮痛）中的效用已得到充分證實，（Behr 和 Johnen 2009 年；Surendran 等人2021年）)，盡管研究較少，但萜品油烯也被證明具有重疊（例如抗氧化劑）和獨特（例如鎮靜）治療應用（Ito 和 Ito 2013 年；Menezes 等人2021 年）。

擬議的編目系統和單個指數及其相關影響所基于的大型數據庫并非沒有限制。同時有可能幫助指導未來關于特定大麻藥效學的隨機對照試驗 (RCT)植物化學變種，目前的研究受到其觀察性質和缺乏對照組的限制。盡管 Releaf App ?數據集是美國最大的實時大麻使用會話集合之一，但它受到用戶可用于輸入該應用程序的信息的限制。目前，相對較少的基于大麻的產品提供對其萜烯濃度的完整描述，因為這些測試增加了運營支出，而且州級監管機構很少要求。當使用補充表1中顯示的單獨索引以最細粒度的級別分析化學變量時，數據集的不完整性尤其受到限制 . 然而，該系統可以靈活地適應以包括重疊的特性（例如，順序和/或量級接近的萜烯體積）和更廣泛的產品區別。當前的數據集也受到其對自我選擇和自我報告的依賴的限制。如果用戶選擇不再使用該應用程序，則可能會被排除在數據集之外，例如，他們對他們的大麻產品選擇感到滿意或不滿意。同樣，本研究中觀察到的有關大麻使用者的個人信息，包括他們的年齡、性別、地理位置、病史、藥用和消遣性大麻素使用史和頻率，以及并發藥物和療法，都缺失了，未來的研究需要交叉檢驗個人特征與產品水平和使用水平因素的影響。最后，重要的是要注意，雖然當前的編碼系統將 THC 的亞型和 CBD 的亞型聚集在一起，但亞型在主要的大麻素敏感受體（例如 CB1、CB2、TRPV1、TRPA1、 TRPM8）（安德烈等人。2016 年；穆勒等人。2019 ; 阿爾維斯等。2020 年；盧卡斯等人。2018 年）。隨著綜合實驗室測試變得越來越普遍，最終將有足夠的數據來創建一個更復雜的索引系統，該系統包含比目前允許的更詳細的化學類型因素。

總之，本文所述的索引系統使醫療保健提供者、患者、科學家和大麻零售商能夠根據除 THC 和 CBD 之外的可測量植物特征，以系統地與不同程度的癥狀緩解和副作用報告相關的方式，輕松對大麻產品進行分類。云南大麻二酚